楊廷和，字介夫，號石齋，成都府新都人，祖籍廬陵，明朝中期著名政治改革家，文學家楊慎之父，曆仕憲宗、孝宗、武宗、世宗四朝。年少成名，十二歲時鄉試中舉，十九歲時中進士，授官翰林檢討，孝宗時為皇太子朱厚照講讀。權宦劉瑾被誅後拜少傅兼太子太傅、謹身殿大學士，出任首輔。武宗崩後，楊廷和計除平虜伯江彬，立武宗從弟朱厚熜繼位，在朱厚熜未至京師時，總攬朝政共三十七日，革除武宗朝弊政，受朝廷內外稱讚，加左柱國。因“大禮議”事件與世宗意不合，罷歸故裡，被削職為民，次年在新都逝世，年七十一，穆宗時複官，追贈太保，諡號“文忠”。
楊廷和，祖上在元末時為避徐壽輝部將歐祥之亂，遷徙湖北麻城，再避紅巾軍之亂，遷入四川新都。其父楊春，曾任行人司司正、湖廣提學僉事。楊廷和四歲時知聲律，七歲時每日讀書數卷，為科舉做準備，鄉試中舉，時年十二歲，赴京參加會試未考中，入國子監，受到國子監丞黃明善的賞識，黃明善將女兒許配給他為妻。
楊廷和登進士第，時年僅十九歲，及第後，被選任為翰林院庶吉士。黃明善時任雲南督學，楊廷和告假前往雲南娶妻。當時，雲南鎮守太監錢能及黔國公沐琮都以厚禮饋贈楊廷和，楊廷和均不受。楊廷和風度翩翩，性格安靜慎重，所作文章明白暢達，很有法度，他喜歡考究史事、民間疾苦、邊防戰事及“一切法家言”，史稱其“鬱然負公輔望”。
楊廷和升任翰林修撰，參與編修《憲宗實錄》和《會典》，在修書過程中，每次對內容有所草擬，副總裁官丘濬竟不能更改一字，丘濬因此稱讚他有良史之才。《憲宗實錄》成書，楊廷和因參與編修，升為翰林侍讀，次年任經筵講官，侍奉皇太子朱厚照講解、讀書。《大明會典》修成，楊廷和被破格提升為左春坊大學士，充任日講官，又奉命主持會試。
武宗登基後，楊廷和入閣為東閣大學士，專掌誥命起草，因在講筵上指責寵臣而得罪權宦劉瑾，劉瑾就傳令讓他任南京吏部左侍郎。劉瑾摘取《大明會典》中的小差錯，扣下楊廷和與大學士李東陽的二級俸祿，不久因《孝宗實錄》修成被歸還原來的俸祿。當時，劉瑾愈加專橫，而焦芳、張彩依附作惡，楊廷和與首輔李東陽兩人隻能從中委曲求全，稍作補救。
安化王朱寘鐇叛亂，以誅殺劉瑾為旗號，楊廷和起草赦免反罪的詔書，並請提拔邊將仇鉞，以便於瓦解亂黨，仇鉞果然活捉朱寘鐇。張永揭發劉瑾的罪行，劉瑾伏誅，楊廷和等便論功晉升，任少傅兼太子太傅、謹身殿大學士，朱厚照蔭封其子楊恒為中書舍人。
流民劉六、劉七等發動起義，楊一清推舉馬中錫前往討伐，楊廷和認為他是文人，無法勝任。但因他已經出發，無法製止，其後果然無功，楊廷和請將馬中錫逮捕下獄，由陸完接任，斬殺受賄縱敵的參將桑玉。後又采納學士陳霽的建議，征調各路邊防部隊討伐河南的農民軍趙鐩等，又推薦彭澤為總製。三年後，起義平息，朱厚照論功擬用楊廷和一子為錦衣衛千戶，楊廷和推辭，朱厚照特加其為少師、太子太師、華蓋殿大學士。
李東陽致仕歸鄉，楊廷和接任內閣首輔，張永誅除劉瑾後日益驕滿，捉了一名臂上刺龍的男子作為大功，援用以太監劉永誠之例，企圖得封侯爵。楊廷和說“劉永誠的侄兒劉聚是因為戰功才封為伯，連及劉永誠，也不是他自己受的封賞。”張永這才罷休。彭澤將要西討鄢本恕時向楊廷和問計，楊廷和說“憑你的才乾，平賊不是難事，該防備的是太早班師。”彭澤後來擊殺鄢本恕等，立即班師，而叛軍餘部又紛紛聚集，無法壓製，彭澤已經動身又留了下來，這才感歎道“楊公的先見之明，我比不上呀。”
乾清宮發生災害，楊廷和請朱厚照避居側殿，下罪己詔，並求大臣上書直言，借此機會，他和同僚們一起上書，勸武宗早朝，用膳以後，要親自到祖廟舉行祭祀，對兩宮太後要更加孝敬，勤於每天的經筵講習。又當麵建議廣開言路，了解下情，收還邊疆亢兵，革除侵害百姓的宮市，關閉皇家商店，放出宮內的僧人，減少修建的工程，裁削織造的項目，共十多條，都很切中時要，但朱厚照沒有看奏疏。
不久，楊廷和因父親去世請奔喪回家，朱厚照不許，經多次請求才得到允許，朱厚照派宦官護送他回鄉。不久，又召他出來，楊廷和多次上書推辭，才得獲準，閣臣能為父母完全守喪，從楊廷和開始。喪期結束後，楊廷和就應詔入朝，朱厚照當時正在宣府打獵，派使者回賜楊廷和羊肉、美酒、銀幣。楊廷和上書致謝，並請朱厚照回京，朱厚照未予答複。楊廷和又與大學士蔣冕騎馬到居庸關，想親自到塞外請求，朱厚照已命宦官穀大用把守關門，他們隻好回來。朱厚照命令在他回京時大臣要自做旗帳歡迎，楊廷和拒絕，朱厚照又派使臣告知自己的意思，楊廷和堅決不聽，這才作罷。
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當楊廷和執政時，朱厚照長期不理朝政，放心大膽地在大同、宣府、延綏間遊玩，朝廷大事多有缺失。楊廷和未嘗不勸，但朱厚照一概不聽，楊廷和也無法堅持己意，不停地上奏，因此心情憂鬱，很不滿意，幾次稱病求退，都未獲允許。宦官穀大用、魏彬、張雄及其義子錢寧、江彬等人，非常放肆、專橫，楊廷和雖然沒被他們壓服，但也無法對其有所製裁，他自己也隻能稍稍“自安於位”。
禦史蕭淮告發寧王朱宸濠謀反，錢寧等人還包庇他，攻擊蕭淮挑撥離間，楊廷和請仿效宣宗當年告誡趙王朱高燧的舊例，派遣親近大臣帶前往告誡，並收回其衛隊，但使者還沒到朱宸濠就已起兵叛亂。朱厚照想率兵親征，楊廷和等竭力勸阻，朱厚照竟自封官職，化名朱壽，統率京軍和各路邊防軍南下討，命廷和與大學士毛紀駐京防護。後因為乾清、坤寧兩宮工程完畢，朱厚照開恩封賞，擬登用楊廷和一子為錦衣衛副千戶，楊廷和推辭。
當時，楊廷和本應起草大將軍南征的敕諭，但他不肯起草，朱厚照心裡很惱火，等到他推薦南京吏部尚書劉春辦理東閣中誥命起草一事時，朱厚照就以楊廷和偏護本鄉人為理由，嚴厲批評他。楊廷和上書謝罪，並請罷免自己，朱厚照不許，少師梁儲等請連自己一齊罷免，也未獲準。楊廷和正稱病不朝，朱厚照就傳旨南下。朱厚照南下以後，兩次改定元旦，楊廷和把持朝政，很注意鎮靜、沉穩，為朝野上下所佩服。前後數十次上疏請求朱厚照回京，朱厚照都不理睬，回師後又在通州停下，楊廷和等列舉舊例，請朱厚照還京，在宮內殿上接受獻俘，然後將朱宸濠等正法，而朱厚照已患病，急令楊廷和等前往通州聽命，就在行宮裡殺朱宸濠等，然後朱厚照才回到京城。
朱厚照在郊祀時吐血，被馬上拉回宮中，一月後病情加重，當時朱厚照無子，司禮監太監魏彬等到內閣說，太醫已無能為力，請拿出萬兩銀子從鄉村中招募名醫。楊廷和心中知道他們的意思，卻不答他們的碴，而是含蓄地以倫理等級秩序的問題暗示，魏彬等唯唯聽命。朱厚照駕崩，楊廷和引《皇明祖訓》“兄終弟及”為據，請立武宗從弟興獻王長子朱厚熜繼統，得到皇太後張氏準許，由其擬發遺詔，迎候朱厚熜自興王府所在地安陸府回京繼位。
楊廷和根據遺詔命太監張永、武定侯郭勳、安邊伯許泰、尚書王憲挑選各營兵馬，分布在皇城的四門、京城的九門及南北要害地帶，廠、衛禦史安排他們的部下四處巡邏防備；又傳達朱厚照遺令，裁汰威武營的各團練部隊，周邊部隊入衛京師的都給以重賞，然後各歸本鎮；廢除皇家商店和軍門辦事官校，原辦事人員全部遣回家鄉所在的衛所；哈密、吐魯番、佛郎機各國進貢使臣都給以獎勵，送他們回國，豹房的番僧及少林僧、教坊的樂隊、南京的快馬船等，凡不是經常例設置的，一切都被裁撤、解散；又按照武宗遺詔，釋放南京被逮捕、關押的囚犯；送回各地進獻的女子；停止京城裡不急需的工程建設；收回了宣府行宮中的金銀寶貝，放回到內庫中，這些措施使朝野上下人心大快。
楊廷和總攬朝政三十七日，朱厚熜才入京登上帝位，楊廷和起草了登極詔書遞上去，文書房的官員忽然到內閣來，說想把詔書中幾件不便利的事刪除。楊廷和說“以前有了不同意見，你們動不動說是陛下的意思，現在也是新天子的意思？我們一會祝賀新天子即位後，當麵上奏，要問一問是誰想刪削詔書草稿。”蔣冕、毛紀也相繼陳述利害，來人無言以對。過後詔書發布下來，正德年間的弊端幾乎被淘汰淨儘，所裁減的錦衣各衛所、內監局的旗校工役人數達十四萬八千七百，節省漕運糧食達一百五十三萬二千餘石，那些宦官、義子及奉特彆詔命而僥幸做了官的人大半以上被排除了。
朝廷內外都稱頌新天子是個聖人，並且稱讚楊廷和的功德，而那些丟了官的人們對楊廷和恨入骨髓，楊廷和上朝時有人身帶利刃在轎旁窺視，朱厚熜知道後，命令從京營中選一百名士卒保護廷和出入。朱厚熜到經筵講習，楊廷和負責經筵事宜，編修《武宗實錄》，也由楊廷和擔任總裁。楊廷和此前已被加封為特進，一品官滿九年時，同時領取大學士的俸祿，朱厚熜親自頒布敕令做了表彰。此時，楊廷和又被加封為左柱國，朱厚熜再三召見他談話，對他格外加以慰勞，楊廷和因此更加想要有所主張，便提拔正直的官員上來，在朝廷中分掌各種事務。
給事中、禦史們遞上奏章檢舉了王瓊的罪證，王瓊被投入京城的大牢中，王瓊於窘迫之下上書攻擊楊廷和，來為自己開脫。法司用奸黨的條例判王瓊死刑，王瓊極力為自己辯護，得以減免罪過，充軍邊疆。有人懷疑法司斷案得到過楊廷和的示意。正好石珤以禮部尚書的名義掌詹事府事務，即將改任吏部尚書，楊廷和又奏請朱厚熜改派他掌管詹事司的誥敕，有人因此說楊廷和太獨斷了。
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楊廷和認為朱厚熜雖然年輕，但天性靈明，所以他自信可以輔佐朱厚熜致天下於太平，因而事事都有所勸諫。錢寧、江彬雖然被殺，但張銳、張忠、於經、許泰等的官司久不能決，楊廷和等人說“不殺了這些人，國家的法律就不算正大，天下的公道就不算彰明，祖廟的神靈不安，百姓的心裡不服，禍亂的根源還算未除，太平政治就不會實現。”朱厚熜於是命令抄沒了他們的家產，楊廷和又上書請朱厚熜嚴肅對待上天的告誡，遵循祖上的家訓，弘揚孝道，善保身體，教育人民知理行義，自己也要勤於學問，謹慎地發號施令，嚴明地推行賞罰，任用人要專一，不好聽的勸告也要聽，親近好人，節約財用，其中言語大多正直、切實，朱厚熜都優詔允準。
在此之前，朱厚照駕崩，楊廷和起草遺詔，說“皇考孝宗敬皇帝親弟興獻王長子某”，按照輩份、排行應該立為皇帝。按照《皇明祖訓》中兄終弟及的條例，在宗廟裡祭告祖宗，向慈壽皇太後告請之後，可迎接他來即皇帝位。既而讓禮官奏上登基即位的禮儀程式，請新皇帝由東安門進入文華殿小住。次日，百官數次遞上勸進表，等新皇帝答應後，再選擇吉日即位。勸進表文字都按照皇子繼位的慣例。朱厚熜看了禮部的奏章，說“遺詔讓我即皇帝位，沒有讓我做皇子嘛。”等到了京師，停在城外不進去。
楊廷和堅決請求按禮部擬定的儀式辦，朱厚熜不聽，竟到行殿中接受了勸進表，由大明門直入京師裡邊，拜見了大行皇帝的神前案幾，中午就即了帝位。詔書草稿中說到“接受皇兄的遺詔入宮供奉宗廟”。朱厚熜猶豫許久，才表示“可以”。過了三天，派遣官員前去迎接朱厚熜的母親興獻王妃。沒多少天，讓禮官討論興獻王神主的稱號。楊廷和拿出漢代定陶王、宋代濮王的故事遞給禮部尚書毛澄說“這是足夠的根據了。應該讓皇上尊稱孝宗為皇考，稱興獻王為皇叔考興國大王，母妃為皇叔母興國太妃，自稱侄皇帝。另外改立益王的第二個兒子崇仁王為興王，供奉獻王的祭祀。對此有不同意見的人就是奸臣邪佞，應當殺掉。”進士張璁與侍郎王瓚說，朱厚熜入繼的是皇帝位，不是做了彆人的後裔。王瓚含蓄地提到這一點，楊廷和怕他乾擾了討論，就把他改派到南京任職。
毛澄綜合大臣們的意見做出決議，和楊廷和所說一樣，朱厚熜不悅。但是每次召見楊廷和時還是從容自得地賜茶慰問，想改定獻王的尊號，楊廷和最終不肯順著朱厚熜的想法來。朱厚熜於是下達指示讓大臣們再次討論。楊廷和與蔣冕、毛紀一起上書說“前代過繼的君主尊崇自己的親生父母，都不合乎典禮，隻有宋儒程頤的《濮議》，表達了最正確的道理，可以作為千秋萬世的師法。至於興獻王的祭祀，雖有崇仁王主持，以後生了皇子，還是把第二個皇子作為興獻王的後人，再改封崇仁王為親王。這樣，無論天理還是人情，兩全其美，沒一頭有缺憾。”朱厚熜更加不悅，讓他們從古籍中廣泛考證，一定求得至當才是。楊廷和與蔣冕、毛紀又說“三代以前的聖人莫過於舜，沒聽說過他怎麼尊崇自己的生身父親瞽叟。三代以後的賢君莫過於漢光武，也沒聽說過他尊崇他的親生父南頓君為皇帝。希望皇上向舜帝、光武帝學習，那麼陛下的品德就不會有玷瑕，陛下的孝心也可以光大於天下了。”毛澄等人也再三上奏，堅持原來的決議。朱厚熜將這些奏章留中。
張璁上書說應當是繼承皇位，而不是過繼給人當後裔，朱厚熜讓司禮太監拿了張璁的奏章給楊廷和看，說這種議論既遵守祖訓，又依據古禮，應該聽取。楊廷和說“秀才怎麼知道國家的重大事務。”又將奏章送回宮中去。不久，朱厚熜到文華殿召見楊廷和與蔣冕、毛紀，給他們一個親筆指示，要他們尊崇自己的親生父母為皇帝、皇後。楊廷和回家後上書說“《禮》說在前為君的就是父母，親生父母應稱為伯父母或叔父母。不僅喪服等次要降格，稱號也應有不同。臣不敢阿諛奉承，順著聖旨辦。”又密封歸還了朱厚熜的手詔。朝臣們也都堅持原先的決議，朱厚熜就是不聽。
興獻王妃到了京城，朱厚熜親自確定儀式，由中門入城，訪問祖廟，又再次說明想尊稱興獻王、王妃為皇帝、皇後，楊廷和說“漢宣帝繼漢昭帝即位後，加史皇孫、王夫人諡號為悼考、悼後；光武帝往上承繼漢元帝的統緒，巨鹿、南頓君以上立廟於章陵，都沒有追加尊號。現在如果追加興獻王、母妃的尊號為皇帝、皇後，與孝廟、慈壽並列，就是忘記了先皇帝而看重親生父母，采用私人間的情感而放棄國家的大義。我們這些大臣對此無法推卸責任。”就此自請罷免官職。大臣諫諍的有一百多人。朱厚熜迫不得已，於是下詔，稱孝宗為皇考、慈壽皇太後為聖母，興獻王、王妃為本生父母，不稱為皇帝、皇後。
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在這段時間裡，楊廷和先後四次把朱厚熜的親筆批示密封退回，堅持自己的意見，上了近三十篇奏章，朱厚熜常常憤憤不平。他身邊的親近人物因而得以批評說楊廷和放肆，失掉做臣子的禮儀，諫官史道、曹嘉於是交互劾奏楊廷和的罪過。朱厚熜雖然將二人稍作貶謫，以撫慰楊廷和，但心中已不對其尊敬如前。不久，朝廷評定輔立新君的功績，朱厚熜封楊廷和與蔣冕、毛紀為伯爵，年祿一千石，楊廷和堅決謝絕。朱厚熜改為蔭封其家世襲錦衣衛指揮使，他又推辭不受，朱厚熜認為封賞太輕，改加為蔭封四品京官世襲，楊廷和又推辭。適逢楊廷和複職滿了四年，朱厚熜就破例加封他為太傅，他又四次辭罷，朱厚熜還特地頒發誥敕對他予以表彰，並在禮部為他賜酒宴一次，九卿都參加作陪。
朱厚熜很喜歡請僧、道設齋壇祈禱，楊廷和極力勸說，引用梁武帝、宋徽宗的事例來做論說。朱厚熜優旨采納。當時江南欠收，宦官又請求派人到那裡督辦織造。工部及給事中、禦史提出諫勸，朱厚熜不聽，催促內閣為此起草命令，楊廷和等人不接受命令，並且極力說江南百姓貧困，財富枯竭，請不要派遣宦官前去。朱厚熜這下催得更急，並告誡楊廷和不要執拗、乾擾這件事。楊廷和竭力爭辯說“我們幾個人同滿朝大臣、諫官說的話陛下不聽，卻願意聽二三個邪佞的話，陛下能跟這二三個小人一起治理祖宗打下的天下嗎？況且陛下以為織造是曆朝的舊例，不知道洪武以來哪有這舊例，隻不過創始於成化、弘治年間罷了。憲宗、孝宗愛護人民、節約財用的好政策不少，陛下不去采用，偏偏仿效這不好的措施，這是為什麼？陛下即位的詔書，把宦官僥幸的門路堵塞得差不多沒有了，天下人正在傳誦陛下的美德，現在忽然出現此事，怎麼能向天下人取信呢？”他進而請追究擬寫聖旨的是什麼人，懷疑有人假借禦批的名義偷偷地推行他的個人主張。朱厚熜為此道歉說自己不仔細，讓他們告誡所派宦官不要放肆便好，此事最終還是沒能製止。
楊廷和曾屢次上書請求退休，至後來更加堅決，他又因為興獻王稱考與否一事與朱厚熜產生矛盾，在奏章中透露自己的不平之氣。朱厚熜聽任楊廷和離去，並責備他批評因為言語的不同歸咎於君上，不符為臣之道，不過仍然賜他加蓋玉璽的書券，照常例供給他車馬、錢糧、護衛人員，重申以前蔭封一子錦衣衛指揮使的授命。給事中、禦史紛紛請求挽留楊廷和，朱厚熜都不予答複。
楊廷和離開後，朱厚熜才開始討論稱孝宗為“皇伯考”。此時，楊廷和的兒子、翰林修撰楊慎，率領眾大臣跪在左順門外哭爭此事，遭到杖責，貶往雲南。過後，大臣王邦奇誣蔑楊廷和與其次子、兵部主事楊惇，女婿、修撰金承勳，同鄉人、翰林侍讀葉桂章與原兵部尚書彭澤的弟弟彭衝相互勾結、請托，上述諸人全被抓進詔獄中，經審訊沒有實據後，才被釋放。
《明倫大典》修成，朱厚熜重定議禮諸臣之罪，楊廷和被定為罪魁，朱厚熜降敕稱楊廷和“為罪之魁，以定策國老自居，門生天子視朕”，將其削職為民。楊廷和病故於新都，享年七十一歲，以平民禮下葬新都城西父親楊春墓旁。
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