毛伯溫，字汝厲，號東塘，江西吉水人，祖籍浙江三衢，兵部尚書，將領。嘉靖初年，升為大理寺丞，誤判李福達重罪被革職，因世宗欲圖征討安南，毛伯溫被任命為兵部尚書。不費一刀一劍討平安南歸朝，封太子太保。毛伯溫上書鞏固邊防，世宗同意，後被人誣陷發放邊疆，途中被赦免還鄉，還鄉後不久病發去世。
弘治初年，毛伯溫遊曆至廣東省惠州府博羅縣主簿丁震家，丁震對毛伯溫一見深器，就收留了他，並供他讀了三年書。毛伯溫離開廣東後還專門尋找過丁震，並給丁家贈送了匾額。宦官張銳、張忠等被判死刑，其同黨蕭敬、韋霦暗中想拖延行刑，毛伯溫上書請求一並殺了蕭敬、韋霦，宦官們因此才閉上了嘴巴。
嘉靖初年，毛伯溫升為大理寺丞，後又升為右僉都禦史，巡撫寧夏，後因李福達一案被重提，毛伯溫因為在大理寺時誤判重罪，被罷官歸鄉。因為他人推薦而恢複舊職，朝廷令其巡撫山西，後又改為巡撫順天，但他都沒有上任，朝廷於是讓毛伯溫改為辦理都察院的事務。毛伯溫升任為左副都禦史，在這個職務上，他又受到趙王府的族人朱佑椋的攻擊，被解除官職聽候考察，過後又被開除了職務。
皇子朱載壡出生，世宗打算向外國頒布詔書，禮部尚書夏言認為安南多年不來朝貢，不應當派遣使節，並進而請討伐它。世宗於是起用毛伯溫為右都禦史，讓他和鹹寧侯仇鸞整兵待命，毛伯溫以父喪在身推辭，世宗不答應。毛伯溫到達北京，遞上六條方略，恰好這時安南國王孫黎寧派遣陪臣鄭惟僚等人，來訴說莫登庸弑君篡權，請明朝興兵替他們複仇。世宗懷疑情況不真實，命令毛伯溫暫緩出兵，傳令兩廣、雲南守臣調查以後報上來，同時讓毛伯溫協助辦理都察院的事務，禦史何維柏奏請讓毛伯溫守完喪，世宗不答應。毛伯溫隻好稱病不出，一直到除喪服的祭祀過後才出來理事，同年冬天，毛伯溫升任工部尚書。
黔國公沐朝輔等拿莫登庸的降表獻給朝廷，請求寬恕其罪，允許安南來朝貢。在此之前，雲南巡撫汪文盛奏稱，莫登庸聽說朝廷將發兵前往討伐他，派人偷偷來偵察我們。世宗已傳令要大臣按照以前的詔書出兵，汪文盛又采納安南投降過來的武文淵的計策，上書說莫登庸可以拿下來的情況，一麵又傳檄要莫登庸向朝廷上表獻地。此時，世宗在大臣的意見下改命毛伯溫擔任兵部尚書兼右都禦史，限期上任，後又因為世宗的個人原因加上兵部尚書張瓚的無能，沒有什麼像樣的計策，世宗感到不高興，責怪了張瓚一番，軍隊又停止出征了，毛伯溫受命再次協助辦理按察院的事務。
世宗住在承天，詔令毛伯溫去總督宣府、大同、山西的軍務，不久選用東宮官員，又給他加官，兼任太子賓客。大同所管轄的鎮邊、鎮川、弘賜、鎮河、鎮虜五座城堡，距城二百多裡遠，是接近敵人營帳的最邊遠地帶，自從巡撫張文錦因為修築這些城堡導致兵變後，沒有人敢再主張維修它們了。伯溫說“兵變所以發生，是因為張文錦用人不當，並不是他的建議有什麼不對。”於是修複了這些城堡，招募三千士兵在這裡防守，分給他們空閒的田地，永久地免除他們的田賦。邊防依仗這一點很有威力，論功，毛伯溫被晉升為太子少保。
莫登庸害怕明朝討伐他，幾次上書請求投降，世宗也想借此機會安撫他，就派侍郎黃綰去招安，黃綰過多地提出各種要求，世宗一怒之下罷了黃綰的官。然後又下交群臣議論，大家都說應當討伐安南，世宗同意了，就命令毛伯溫、仇鸞南征，文武三品以下官員不聽命令的，允許他們按軍法處治。伯溫等到達廣西後，召集總督張經，總兵官、安遠侯柳珣，參政翁萬達、張嶽等商定，征調兩廣、福建、湖廣狼土官兵共十二萬五千多人，分置三處哨所，從憑祥、龍峒、思陵州挺進安南，再用兩支奇軍作為聲援部隊。又傳令雲南巡撫汪文盛率兵駐在蓮花灘，也分兵三路進軍安南，部署已定，碰上仇鸞因罪被召回，就讓柳珣取代了他。
毛伯溫等人進駐南寧，傳檄安南臣民，告訴他們大明王朝要選擇黎氏子孫繼承祖宗的家國，隻治莫登庸父子的罪，有帶領郡縣投降的，就拿這個郡縣封賞他。又懸重賞緝拿莫登庸父子，同時傳令登庸隻要交上土地、人民的簿冊並依此納款，就照詔書中講過的那些饒恕他的罪過。莫登庸非常害怕，派了使臣到萬達那裡求降，措辭很是可憐，萬達把他們送到毛伯溫那裡。毛伯溫奉命答應了，向他們傳達了天子的恩德和威嚴，收取了安南國的地圖、戶籍，還有他們所歸還的欽州四峒地區，暫且命令莫登庸的使臣回國聽令。伯溫把這些情況飛章上奏，世宗極為高興，發布詔書把安南國改名安南都統使司，讓登庸當都統使，世代相承，在境內分設十三個宣撫司，由他自己安排。
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毛伯溫接受討伐安南的任務一年多時間裡，沒射過一支箭，安南就被平定，這是因為世宗本來就不打算動兵的緣故，事後論功，毛伯溫被加官為太子太保。此戰後，毛伯溫將功勞很大的翁萬達、張嶽推薦給世宗，二人遂得任用。毛伯溫班師回朝，仍舊辦理都察院的職事，邊關上幾次傳來警報，毛伯溫請修建京師外城。世宗已批示說可以，給事中劉養直說修廟的工程正在進展中，物力跟不上，世宗就傳令暫停修築外城。
兵部尚書張瓚去世，毛伯溫就代理兵部的事務，張瓚為人迷戀權柄，不能儘職，在兵部當了八年尚書，軍事設施全給荒廢了。毛伯溫召集朝臣們商議後奏上二十四條防邊建議，軍令為之一新，有言官建議核實新軍、京軍及內府力士、工匠名額，以便節約開支，充實國庫儲備。毛伯溫於是遞上關於應當裁減的冗濫人員的二十多條意見，舉凡錦衣、騰驤等衛，禦馬、內官、尚膳等監，這些一向被宦官們占據的部門，都在裁減之列。世宗稱讚這個建議，命令立即照此清理，朝廷中多年來存在的這些弊端得到了很大改善，卻得罪了朝廷之中的宦官。
世宗南巡承天府，下詔讓毛伯溫總督宣、大、山西軍務。不久，遴選宮僚，加兼太子賓客，毛伯溫建議將大同管轄的鎮邊、鎮川、弘賜、鎮河、鎮虜五五堡重新營建，募軍三千防守，因此被加封為太子少保。
順天巡撫朱方因為防秋結束，請撤回臨時派駐的客兵，不多久，北寇大舉入侵，直逼京師近郊，世宗大為震怒，一並逮捕了總督翟鵬，讓他充了軍，把朱方打死在大棍之下。禦史舒汀說，朱方隻是建議撤回薊鎮的客兵，主張把宣府、大同的客兵一起撤回的是毛伯溫和職方郎韓最。世宗於是把毛伯溫削除官籍，把韓最打了八十大棍，發配到最邊遠的地方充軍去了，途中被赦免歸鄉。後來，毛伯溫因背上長出疽瘡而死，穆宗給毛伯溫恢複了官職，並賜予恤典。
毛伯溫征討安南既用軍事攻略，又用政治攻勢，調集兩廣、福建、湖北等官兵12萬餘人，分三路包圍莫登庸，又向安南官兵宣傳“揖讓”政策，後不費一刀一箭平定了安南，靖邊安民，創造了明朝有史以來兵不血刃的戰績，擴大了明王朝的版圖。其後，毛伯溫又穩固邊防，修築了很多防禦措施，為明朝的邊防作出了貢獻。
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