不久，明朝皇室發祥地鳳陽被掃地王、太平王等部起義軍攻陷，明朝祖陵被燒。朱由檢聞訊後，暫停經筵，穿著素服到太廟祭告祖宗之靈，命百官修省，並處死鳳陽巡撫楊一鵬。麵對起義軍日益壯大、流動作戰的局麵，朱由檢設五省總理的差使，由已升任湖廣巡撫的盧象升兼任，與五省總督洪承疇互相配合，洪承疇負責西北，盧象升負責東南，次年又起用孫傳庭為陝西巡撫，在三人通力合作之下，明軍擒獲起義軍中勢力最強的闖王高迎祥，使“剿局”有所改觀。
明朝與後金的戰事也在持續，皇太極在“己巳之變”撤退時，曾占領關內的遵化、永平、遷安、灤州四城，此四城被督師孫承宗收複，是為“遵永大捷”。皇太極遂轉換滅明方略，不再直接攻打北京，而是一麵拔掉明軍在遼西的據點，一麵屢次派兵入塞掠奪。明軍在遼西的最前沿——大淩河城陷落，孫承宗引咎去職。
更嚴重的事態是“吳橋兵變”，山東登、萊地區士兵孔有德、耿仲明等在支援大淩河城途中嘩變，回到登州、萊州，挾持登萊巡撫孫元化抗拒朝廷。孔有德、耿仲明等成功突圍，投奔皇太極，不僅引後金兵攻陷旅順，更將紅夷大炮的技術傳到後金，後金由此開發出漢人炮兵與滿蒙步騎兵協同作戰的戰術，使明軍更加吃力，後金軍在西征蒙古察哈爾部的過程中兩次入塞掠奪，橫行宣府、大同及山西腹地。
皇太極稱帝，國號大清，年號崇德，正式建立了一個與明朝分庭抗禮的政權，隨即他又派兵入塞大掠京畿，史稱“丙子之變”。清軍如入無人之境，在掠奪了十八萬人畜後出塞，途中還留下“各官免送”的羞辱性木牌。兵部尚書張鳳翼下獄後自殺，朱由檢起用正在守製的楊鶴之子楊嗣昌為兵部尚書，拜為禮部尚書兼東閣大學士，仍管兵部事，將解決內憂外患、中興大明王朝的希望寄托在他身上。
楊嗣昌提出的對付起義軍的戰略是“四正六隅十麵網”，由五省總督和五省總理負責剿殺。五省總督仍然是洪承疇，而之前的五省總理盧象升，自“丙子之變”後就調任北方，接替他的王家禎是無能之輩，楊嗣昌推薦平息海盜有功的兩廣總督熊文燦，出任五省總理。這種戰略收到一定成效，西北麵的起義軍在洪承疇和孫傳庭的鎮壓下被消滅殆儘，李自成率18騎逃入商洛山中；東南麵的起義軍中勢力最大的張獻忠部接受熊文燦招安，仍據守穀城；另一支東南麵的起義軍羅汝才部也在均州投降，其他東南麵的起義軍或降或逃，農民戰爭陷入低穀。
楊嗣昌所提出的對清方針則是議和優先，以便騰出手來解決農民起義，此事由遼東巡撫方一藻和監軍太監高起潛秘密進行，但因事機泄露，引發群臣反對，議和之事便被拖延，皇太極亦第五次發兵入塞，京畿告急，是為“戊寅之變”。朱由檢急調洪承疇、孫傳庭入援，然而依然拿清軍無可奈何，清軍長驅直入山東腹地，攻陷58座城池、俘虜四十六萬人畜，從容出塞。
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清軍此次入塞對明朝的戰略格局有重大影響，盧象升戰死、孫傳庭下獄，洪承疇調任薊遼總督，率領陝西精銳之師在鬆山、錦州一線防範清軍，這給瀕臨絕境的李自成以喘息的可乘之機。張獻忠也利用熊文燦的昏庸，再舉反旗。朱由檢派楊嗣昌督師圍剿張獻忠，起初指揮左良玉在川東瑪瑙山打了勝仗，但其後連戰連敗。李自成聽說張獻忠起兵穀城後，趕往會合，不久分手，從湖廣轉進四川，再由四川轉進河南，攻陷洛陽，殺死皇叔福王朱常洵；張獻忠破襄陽，殺襄王朱翊銘，楊嗣昌聽說洛陽、襄陽陷落、二王被殺的消息，憂懼而死。朱由檢對楊嗣昌之死感到惋惜，並未追究其責任，反而殺了被認為配合楊嗣昌不力的原任陝西三邊總督鄭崇儉。接著，朱由檢以陝西三邊總督丁啟睿為督師，繼續圍剿李自成、張獻忠。
內外局勢雖然對明朝愈發不利，但尚未失控，內外局勢急轉直下，明朝加速滑向崩潰的邊緣。河南地區自崇禎以來“竟無樂歲，旱蝗相繼，災異頻仍”趨向嚴重，在這種情況下，大量饑民加入李自成的隊伍，使其不斷壯大，開始被稱為“闖王”，牛金星、宋獻策等知識分子也投奔李自成。
李自成攻打河南省城開封，丁啟睿借口在打張獻忠而不救開封，朱由檢便起用平定奢安之亂有功的傅宗龍為陝西三邊總督，率川陝兵兩萬馳援開封，李自成放棄攻打開封，轉而襲擊傅宗龍，擒殺傅宗龍於項城。李自成與羅汝才再攻開封，朱由檢提拔陝西巡撫汪喬年為陝西三邊總督，馳援開封，李自成又擒殺汪喬年於襄城，朱由檢被迫放出關在獄中的孫傳庭，拜為陝西三邊總督。
李自成第三次圍攻開封，並在朱仙鎮之戰中殲滅督師丁啟睿、保定總督楊文嶽等所率援軍，朱由檢催孫傳庭出師救援。黃河堤潰，開封城毀，李自成不再進攻開封。孫傳庭出潼關，兵敗郟縣，退回關內，李自成攻陷汝寧，殺楊文嶽，控製河南大部，繼而轉戰湖廣。一度被丁啟睿等壓製的張獻忠，也再次活躍於南直隸，攻陷廬州，破黃得功、劉良佐部於六安，轉進湖廣。
對清的戰局也在惡化，皇太極為了入關，連年侵擾鬆山、錦州等遼西堡壘。洪承疇率五萬人從寧遠馳援祖大壽駐守的錦州，與清軍激戰後敗退，洪承疇又屢次出關救援，打退了清軍的進攻，但錦州仍然在清軍的包圍之中。兵部尚書陳新甲建議洪承疇率大軍前往鬆山、錦州一帶決戰，殲滅包圍錦州的清軍，但洪承疇主張持重，反對急速進兵。
朱由檢本來傾向洪承疇的建議，但陳新甲堅持己見，再加上從寧遠回來的兵部職方司郎中張若麒也報告清軍糧餉不繼，每天騎兵隻吃兩餐，步兵隻吃一餐，陳新甲便加緊慫恿朱由檢催促洪承疇出兵，朱由檢同意。洪承疇在寧遠誓師，接著率六萬大軍進駐鬆山，加上後續趕來的明軍，共計八總兵、十三萬兵力。皇太極親率三千精騎趕到鬆山，並派兵在鬆山至杏山之間列營，截斷明軍的聯係。洪承疇派王樸、吳三桂、李輔明等六名總兵率軍突圍，被清軍殲滅大半，於是洪承疇與總兵曹變蛟、王廷臣和遼東巡撫丘民仰被圍困在鬆山城中。
在鬆山副將夏成德的內應下，清軍攻陷鬆山，丘民仰、曹變蛟、王廷臣殉節，洪承疇被俘，堅守錦州的祖大壽降清，此外杏山、塔山二城亦被清軍攻陷。戰後，朱由檢授意陳新甲與清朝議和，不料和議泄露，再次引發群臣反對，陳新甲不但不認錯，還自認為有功，朱由檢將陳新甲下獄殺了他。皇太極見和議破裂，第六次發兵入塞，是為“壬午之變”。此次入塞的經過與之前幾次如出一轍，清軍在飽掠數月、攻陷八十八城之後，帶著三十六萬九千名俘虜和三十二萬餘頭牲畜等戰利品揚長而去，事後朱由檢又殺了兩位薊遼總督範誌完、趙光拚來頂罪。
隨著內外兩線戰事的大潰敗，明朝覆亡之象顯現，朝野人心亦日漸離散。朱由檢照例到皇極殿接受朝賀，而文班隻有內閣首輔周延儒一人，武班隻有一名勳臣。朱由檢命開門，進來的朝臣太少，過了許久才陸續有朝臣匆匆趕來，湊夠了百官中一半多一點的人數，這才勉強舉行朝賀禮。
當時，北京城已經流傳“韃子、流賊到門，我即開城請進”之語，清軍第六次入塞期間，朱由檢取出內帑數萬，發給守城將士，每人隻領二十錢，守城士兵們彈著錢說“皇帝要性命，令我輩守城，此錢止可買五六燒餅而已！”在這種情況下，朱由檢迫切渴望儘快扭轉局勢，下令以一萬兩黃金以及侯爵來懸賞李自成的首級，以五千兩黃金、一品大員的官位和錦衣衛指揮使的世職，來懸賞張獻忠的首級。
當時，明朝可倚仗的兵力隻有陝西孫傳庭和湖廣左良玉麾下的兵力，左良玉雖擁兵二十萬，但不僅不能剿滅張獻忠，還四處劫掠，並威脅南京，索要軍餉，朱由檢隻能加以安撫，卻對他無可奈何。張獻忠趁機攻陷武昌，沉楚王朱華奎於長江，建立大西政權。李自成也在襄陽自稱新順王，初步建立政權，並且提出“三年免征、一人不殺”的口號，出現了“闖王來時不納糧”的民謠。
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朱由檢便將力挽狂瀾的希望寄托在明朝最後的勁旅——孫傳庭統率的秦兵，任命他為督師，出潼關消滅李自成。孫傳庭進軍河南，起初連傳捷報，而皇太極的死訊也在此時傳入北京，明廷洋溢著國勢轉危為安、中興指日可待的幻覺。然而孫傳庭先是兵敗於汝州，接著戰死於潼關，李自成長驅入關占領西安，進而迅速控製了陝西全境。朱由檢先後派餘應桂、李化熙代替孫傳庭，但都無兵無餉、一籌莫展，儘管如此，內閣首輔陳演、吏部尚書李遇知等仍安慰朱由檢說“賊入關中，必戀子女玉帛，猶虎入陷阱”“欲據此為家”，完全誤判了形勢。
朱由檢到皇極殿接受朝賀之際，發現隻有錦衣衛指揮使駱養性在場，朱由檢便下令鳴鐘開門，很久都沒人來，朱由檢準備先祭拜太廟再接受朝賀，又發現馬匹沒準備好，便依然等著受朝賀，隨後文武百官陸續趕來，站朝班時互相亂入，十分狼狽。
雄踞西安的李自成也在這一天建國號大順，年號永昌，隨後揮師東征山西，直搗北京。在岌岌可危的局麵下，遷都南京之議浮上水麵。據說在清軍第六次入塞時，朱由檢就與周延儒商量過南遷，但被皇嫂懿安太後（張皇後）阻止。左中允李明睿在德政殿接受朱由檢召見時，力勸南遷，朱由檢亦表讚成，他希望由重臣來牽頭，不過閣臣中無一提議，兵部收到李自成下的戰書，約定決戰於北京城下。
朱由檢召見閣臣，流淚說道“朕非亡國之君，事事乃亡國之象。祖宗櫛風沐雨之天下，一朝失之，何麵目見於地下？朕願督師，以決一戰，即身死沙場，亦所不顧，但死不瞑目。”內閣首輔陳演、次輔魏藻德等紛紛請求代帝出征，朱由檢都不同意，最後同意由山西籍的閣臣李建泰督師。朱由檢行告廟禮，在正陽門舉行隆重的推轂儀式，親自為李建泰餞行。
李建泰未至山西，山西省城太原陷落，李自成頒布討明檄文，內稱“君非甚暗，孤立而煬蔽恒多；臣儘行私，比黨而公忠絕少”，要求朱由檢君臣馬上投降，可保榮華富貴。李自成在寧武遭遇周遇吉的頑強抵抗，最終還是將其擊敗，從此入京之路暢通無阻。在此期間，朱由檢想調遼東總兵吳三桂率關寧勁旅來京勤王，但因不願放棄寧遠以及餉銀不足等問題而作罷。
明廷內部圍繞南遷的爭議也公開化，李明睿上疏疾呼南遷，遭到兵科給事中光時亨的強烈反對，斥為“邪說”，內閣首輔陳演亦不讚成，左都禦史李邦華則提議太子和諸王先南遷。朱由檢見南遷爭議很大，便表態拒絕南遷，聲明“國君死社稷，義之正也。朕誌決矣！”出征在外的李建泰也上疏請求南遷，並願奉太子先行，朱由檢召見群臣議論，依然分歧很大，光時亨甚至說太子先行是模仿唐肅宗即位靈武的故事，但在談到戰守之策時，諸臣集體沉默。朱由檢先是重申“國君死社稷”，再看到諸臣集體沉默後，拂袖而起，斥責“朕非亡國之君，諸臣儘為亡國之臣！”
朱由檢封遼東總兵吳三桂為平西伯、平賊將軍左良玉為寧南伯、薊鎮總兵唐通為定西伯、鳳廬總兵黃得功為靖南伯，其餘總兵也都有升遷。與此同時，朱由檢決定放棄寧遠，征遼東總兵吳三桂、薊遼總督王永吉率兵入衛，又征調唐通、劉澤清率兵入衛，結果劉澤清不奉詔，在劫掠臨清後南奔；吳三桂手下雖有五千精兵，但因為要內徙關外軍民，拖慢了速度，隻有唐通的兩千勤王軍及時趕到，被派去守居庸關。
居庸關破，唐通投降，李自成的先鋒抵達京郊，陷昌平，焚皇陵。這一天，朱由檢一邊從容喝茶，一邊在中左門以“安人心、剿寇、生財足用”為題考選滋陽知縣黃國琦等33名地方官。接到這個消息，臉色驟變，起身入宮，朱由檢上朝詢問守城之策，君臣對泣，束手無策，甚至有人提出起用“逆案”中人，朱由檢揮淚用手指在桌案上寫下一行字（“文武官個個可殺，百姓不可殺”，一說“文臣個個可殺”），讓東廠太監王之心看過後就抹去。
當天，李自成的軍隊開始攻城，守城的三大營多為老弱病殘，毫無戰鬥力，一觸即潰。朱由檢情緒失控，他“仰天長號，繞殿環走，拊胸頓足，歎息通宵”，大呼“內外文武諸臣誤我！誤我！”最後一次召見閣臣，說“不如大家在奉先殿完事（自殺）”。李自成派已經投降的太監杜勳、申芝秀到北京城內，與朱由檢交涉，開出的條件一說是“割地講和”，讓李自成在西北割據稱王，犒餉銀百萬兩，可協助平定其他起義軍及遼東清軍，但不朝覲；另一說是要朱由檢“遜位”。總之，朱由檢沒有答應。
當天上午風雨交加，午時雨停，李自成下令繼續攻城，一群回回人打開了廣寧門，外城陷落。朱由檢得知外城陷落的消息後，欲召總督京營的襄城伯李國禎率三大營護駕，太監報告這些兵已經潰散，勸他快逃。朱由檢帶著太監登上紫禁城後的煤山眺望，發現北京城已經被重重圍困，難以脫身，便下山回到乾清宮。朱由檢召妹夫鞏永固、劉文炳帶家丁護駕，兩人回複按祖製不得擁有家丁。
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隨後，朱由檢安排太監王之心、栗宗周、王之俊帶著三名皇子（太子、定王、永王）出宮，送到成國公朱純臣等人那裡，接著與周皇後等嬪妃舉行最後的酒宴，要求她們自儘。周皇後回到坤寧宮就自縊了，袁貴妃被朱由檢砍傷。隨後，朱由檢怒吼著“為什麼要生在我家”，先後揮劍砍向長平公主和昭仁公主，前者被砍斷手臂而昏厥，後者當場死亡，又派人到各宮催促懿安太後及西李自儘。
朱由檢召見提督京城內外太監王承恩議事，並與他飲酒。朱由檢到王承恩住處，換上大帽及宦官的衣服，手持三眼銃，帶著數百名太監先後到朝陽門、崇文門、正陽門突圍，均告失敗，朱由檢被迫與王承恩回宮，換了衣服。朱由檢親自撞鐘召集文武百官，但無一人入朝，他與王承恩登上煤山，在一棵樹上自縊，王承恩也相對自縊。據說朱由檢臨終前徘徊許久，感慨群臣中沒人陪他，又自我安慰說群臣不知道自己行蹤，然後才自縊。
朱由檢自縊當天上午，北京全城投降，李自成進入皇城，發現周皇後等女眷的遺體，三名皇子也被太監栗宗周、王之俊出賣而成了俘虜，但未發現朱由檢的去向。於是，李自成懸賞黃金萬兩搜尋朱由檢，直到發現朱由檢的遺體。他身穿藍色道袍，披頭散發，遮住了臉，右腳穿著襪子和紅方舄，左腳赤腳，胸中背心有帶血遺詔，所傳版本各有不同，共同點是表達對十七年來一事無成的自責，強調“諸臣誤朕”，最後說“任賊分裂朕屍，勿傷百姓一人”。
遺詔上還有一行墨書寫著“百官俱赴東宮行在”，據說朱由檢曾下朱諭於內閣，要求成國公朱純臣輔佐太子，當宦官將朱諭送入內閣時，閣臣們早已作鳥獸散，宦官複命時也找不到朱由檢所在，而朱由檢以為閣臣已看到朱諭，所以在遺詔上留下了這行話。朱由檢的遺體被運至東華門外，與周皇後的遺體放在一起，“諸臣哭拜者三十人，拜而不哭者六十人，餘皆睥睨過之”。
李自成在明朝太監王德化等的請求下，用較好的棺材重新收殮朱由檢夫婦的遺體，埋在田貴妃墓中，隻有太監和百姓為朱由檢送葬。在這期間，自殺殉國的明朝臣子有新樂侯劉文炳，其弟都督劉文耀、彰武侯楊崇善、惠安侯張慶臻、東宮侍衛周鏡、駙馬都尉鞏永固、宣城伯衛時春七名勳戚以及範景文、倪元璐、李邦華等二十餘名文臣。其他勳戚及文武官員基本上都向李自成投降，陳演、朱純臣還帶頭勸進於李自成，不過他們隨即受到李自成的追贓拷掠，許多人在這過程中死去。
清軍入關，占據北京。清攝政王多爾袞宣布為朱由檢發喪三天，為此需要擬定廟號和諡號。這項任務被交給李明睿，李明睿擬廟號為“懷宗”，諡號“欽天守道敏毅敦儉弘文襄武體仁致孝莊烈端皇帝”，陵號“思陵”。南明弘光政權也給朱由檢上了“思宗”的廟號及“紹天繹道剛明恪恭揆文奮武敦仁懋孝烈皇帝”的諡號，改廟號為“毅宗”。隆武政權改廟號為“威宗”。
第一部三國明完結
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