毛紀，字維之，號鼇峰逸叟，山東掖縣人，明代重臣，官至吏部尚書兼謹身殿大學士。著有《密勿稿》、《辭榮錄》、《聯句私鈔》、《歸田雜識》、《鼇峰類稿》等。
毛紀，自幼苦讀經書，學問精深、文筆優美，自入仕以來，一直身在皇帝左右，肩負訓導皇帝的重任，深得憲宗與武宗賞識。他熟知朝中典故，為人簡重端莊、忠厚老成、不苟言笑，時人稱為朝中長者。
在翰林院苦修三年，授為翰林院檢討，進升修撰。孝宗弘治年間充任東宮講讀，兼負教育皇太子的任務。武宗即位，毛紀升為侍講學士，繼續擔任給武宗講課的重任，升戶部侍郎，拜禮部尚書，不久升任大學士，入預機務。
主編《會典》，升任侍讀，有人指責《會典》有差錯，武宗把他降職侍讀，編輯《孝宗實錄》，升為學士，又擔任講官。晉升戶部侍郎，不久，轉任吏部左侍郎。武宗南征，毛紀輔佐主輔楊廷和留守京師，輔佐有功，又升少保、戶部尚書、武英殿大學士。
烏斯藏入貢，來使對武宗說，烏斯藏有活佛，能預知人禍福，武宗最迷信佛教，聽說後很高興，撥出白銀100餘萬兩，命太監率錦衣衛130人、衛卒數千人前往迎接。毛紀等人堅決反對，紛紛上書勸阻，毛紀疏中指出京師到烏斯藏兩萬餘裡，公私煩費，不可勝計。且四川近年災亂，流寇蜂起，若再加騷擾，必將釀成大亂。武宗聽不進大臣的反對意見，毛紀再三上書，苦苦剖陳，終於阻止了迎佛。
武宗身患重病，又沒有兒子繼承皇位，毛紀與楊廷和、梁儲、蔣冕等大臣商議，打算擁立興獻王的兒子朱厚熜繼位。毛紀提出要啟奏皇太後同意，皇太後批準了這項議案，這時候手握重兵的平虜伯江彬要造反。危難之際，毛紀挺身而出，與楊廷和、蔣冕等人合謀，討得皇太後懿旨，設計誅殺了江彬，避免了一次宮庭政變。
武宗逝世後，朱厚熜順利繼位，史稱明世宗。因為定策有功，世宗非常感激，賜封毛紀為伯爵，毛紀堅決辭謝，奉勸世宗收回了成命，毛紀的高風亮節，深受百官賞識。
嘉靖初年，朝中張璁等一批年輕官員，擁護世宗尊崇生身父親為皇考，毛紀與楊廷和、蔣冕、毛澄等人堅決反對。於是，朝廷暴發一場“大禮儀”之爭。這場爭辯，曆時幾春秋，造成一百三十四人入獄坐牢，廷杖打死十餘人，毛澄辭職回鄉，楊廷和、蔣冕相繼被免職丟官，在這種形勢下，毛紀頂風當宰相。
毛紀接任首輔後，仍然堅持原來的觀點，千方百計營救因諫爭而下獄的官員，世宗親自出馬做工作，三番五次地勸喻毛紀，毛紀總是不改初衷。這天，世宗在平台召見毛紀，要求毛紀讓他給生父以最崇高的地位，毛紀依然搖搖頭，他說“陛下要這樣做，先帝的位子怎麼放呢？”明世宗發怒了，指責毛紀固執己見，“要結朋奸，背君報私。”毛紀回答說“司馬光曾經告訴神宗說，陛下之所以用臣，是因為看重了臣狂直敢言，有益於國家。如果為了自己的地位榮譽而不敢直言，那才是以官謀私。臣今天也是這樣。要結朋奸，背君報私，這正是臣平日最痛恨的。既然陛下這樣懷疑臣，臣乞求離職歸鄉，希望陛下任賢納諫，審是非，識忠奸，明正邪，以養太平之福。”
世宗聽了，既恨毛紀固執，又感毛紀正直，無可奈何，考慮再三，世宗恩準毛紀辭職回鄉，同時詔令官府配給隨從和糧食。這樣，毛紀當宰相的時間隻有三個月，這三個月的宰相，毛紀當得不容易啊，他是提著腦袋當宰相的，留下了剛直不阿的美名。
毛紀致仕後，安享田園之樂，遊息之餘編著了許多書。如《密勿稿》、《辭榮錄》、《海廟集》、《聯句私鈔》、《歸田雜識》、《鼇峰類稿》等。毛紀80歲大壽，世宗親派大臣慰問，毛紀逝世，享年八十三歲，世宗贈賜他為太保，諡號文簡。毛紀的兒子毛渠，進士，官居太仆卿。
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